【文/ 观察者网专栏作者 岑少宇】

最近，医学界已讨论多年的“真实世界研究”（Real World Study，RWS）终于渐渐进入民间医学爱好者的视野，有些中医爱好者“恍然大悟”：似乎RWS可以为中医药“背书”？

RWS的推广，确实为中医药的发展提供了契机，但如何用好这个工具，并不简单。

什么是“真实世界研究”（RWS）？

第一次听说“真实世界研究”的朋友，可能会纳闷，难道平时医生们做的研究，都不是“真实世界”，都是假人？

当然不是。

只不过呢，很多研究里条条框框比较多，规矩比较严，你用什么方法治疗都规定好。简单地说，可以理解为常见的“控制变量”思维。

而“真实世界研究”允许医生根据实际情况，选择治疗方法。这样数据会更“乱”，很多RWS就用比一般的临床试验更大的样本量去解决问题，大力出奇迹。（但注意，RWS并非必须样本量巨大，可参考下面的对照表。）

另外，RWS往往还会跟踪更久的时间，对指标的选择也可能与过去的临床试验有些差异。

看某些狭义的论述，似乎RWS都站在了随机对照试验（RCT）的反面，比如非随机，干预措施和临床一样而且可改变，不使用安慰剂等等，或者强调对“真实病例”的观察。

这是不是意味着，RWS只有观察性研究？是不是真的排除了随机对照试验？

其实在中国研究人员编写的《真实世界研究指南2018年版》里，也有容易引起歧义的地方。

比如一边在表格里对比RCT与RWS，并说“RWS与RCT是互补的关系，并不对立”，好像是两回事；可一边又明确指出，RWS包括观察性研究与试验性研究，后者就是实效性随机对照试验（pragmatic randomized controlled trial，简称pRCT）。

说到实效性随机对照试验，不得不提下解释性随机对照试验（eRCT）。

有些专家认为，解释性随机对照试验的目的，通常是评价某种干预措施在理想的、严格控制环境下的效力（efficacy），实效性随机对照试验则是衡量某治疗方法在常规临床实践中的疗效或效果（effectiveness）。

指南中，则把这种“效力”与“效果”的比较，同样放在了RCT与RWS头上。

然而，实践中eRCT与pRCT并没有分得那么清楚：

“eRCT和pRCT的区分并非黑与白这样明显的差异。更多时候，两者之间的区分是一个连续性的变化过程。很多时候，eRCT也会融入pRCT的特征；相反，pRCT可能考虑一些严格的设定（如加强随访、控制干预的变异）。现实中几乎不存在纯粹的eRCT或纯粹的pRCT，任何临床试验都介于这两者间，即兼顾两种设计的部分属性，只是因研究目的不同，各试验偏向解释性或实效性设计的程度有所差异。”

上面这些，可能会让读者有点晕，但恰恰反映出RWS还在发展过程中，概念上仍然有模糊的地方。

总体而言，支持者也只是认为RWS会成为主流证据源“之一”，都承认只是RCT的补充，“弥补不足”，或强调“不对立”。

中国循证医学中心主任、ISPOR华西分会主席孙鑫教授更是明确表示，“一提到真实世界研究，很多人马上会想到它只能是一个观察性研究，这是当前关于真实世界研究最主要的误区之一。”

换言之，医学界对RWS的重视，完全不是要否定RCT。

而且，循证医学体系显然包括了“真实世界研究”，比如第三级“设有对照组但未用随机方法分组的研究”，第四级“无对照的系列病例观察”。

我估计，RWS如果要成为一个像循证医学那样更有影响力的体系，恐怕还会进一步模糊eRCT与pRCT的差别，本来在实践上也不一定能完全分开。

那样的话，广义的RWS实质上可以包罗万象，像循证医学一样，真的成为一个“体系”。

等到那时再看，和循证医学还有差别吗？

还是有的。

主要差别就在证据的等级上。

循证医学体系里，这些“真实世界研究”的证据等级比较低，而RWS的主张者不同意。2011年，英国制药工业协会表示，真实世界证据与随机对照试验产生的证据是相互补充的关系，两者在证据等级中处于“平等地位”。

在原来的体系里，“真实世界研究”认为有效，但高等级的随机对照试验做出来无效，如果试验本身没问题，多个试验都是差不多的结果，那么就可能形成主流共识，导致“真实世界研究”被“推翻”，比如某些药物或疗法，在临床指导里就不会再受推荐。

但如果RWS成为一个主导体系，局面可能就不同了，某些药物或疗法被推翻的可能性也许会大大减少。

“真实世界研究”到底好不好？

好处当然是大大的。

最直接的，就是有些领域不大方便用随机对照试验，比如外科手术，可以用RWS里的其他手段作为主要的评价体系，不要再纠结于缺乏“高等级”证据了。

为什么说是“不方便”，而不是“不能”用随机对照呢？

其实理论上讲，外科当然可以用随机对照试验，也可以对患者、对疗效评价者、对研究者用盲法，特别是在病因、病灶比较明确、稳定的情况下，像两种手术方案的比较，还是可以做一做的。

主刀医生没法“盲”，但他只需担任操刀的工作，真正负责后续工作与数据采集、分析的研究人员，都可以用盲法。

但有些方法就不行，比如在医学伦理上不允许你做个只切开、不操作的“假手术”；新冠疫情来袭，至少在还没有充分认识病毒的初期，不好给病人安慰剂；也没有人敢对狂犬病人用安慰剂。

在这些受医学伦理限制比较多的地方，RWS当然有非常大的作用。

还有一个好处，就是有助于研究成果的推广。

很多RCT的条件比较严格，分析起来相对容易，也方便研究人员继续深挖，但在临床上可能变成劣势，导致“内部真实性”高，“外部真实性”反而下降。

也就是说，我在研究的病例里，效果挺好，但放到“真实世界”的病例里，好像没那么好了。

这主要是因为现实世界里的病人，可能与入组病人有很多差别，导致效果出现偏差。此时，RWS的观察性研究就能起到补充的作用，因为本来数据就来自于千差万别的病人。

当然，从长远来看，RWS的“补充”也只是个“过渡”。

为什么这么说呢？