方法部分

下面我们进入“方法”部分。论文开篇就明确，这是项“开放性研究”（open-label），也就是“非盲法”，没有什么“单盲”“双盲”。

在“方法”部分比较后面的地方，作者回过头来，简单解释了下不采用“盲法”的原因：重大公共卫生事件有紧急性。

我认为这是很可以理解的，今年1月时我就写过一篇文章《抗击新型冠状病毒，传统医学理应有自己的位置》，提到“现在很多中医论文质量不高也是实情，但在防治疫情方面的研究有其特殊性。”

我还引用了世卫组织非典报告里的一段话：“专家认识到，当非典这一新的流行病正在传播时，对治疗手段进行研究有着重重困难与挑战。由于医疗资源的相对稀缺，以及临床工作之繁重，对非典的临床研究面临前所未有的困难。尽管如此，研究人员为改进研究设计，确保质量，减少误差，已竭尽全力。”面对新冠，情况也是类似的。

回到论文，作者接着报告了临床试验注册情况，根据注册号2000029434，可以在中国临床试验注册中心检索到“连花清瘟胶囊/颗粒治疗新型冠状病毒肺炎 (COVID-19) 随机、对照临床试验”。

申请人韩硕龙所在单位是以岭药业，研究负责人是钟南山、张伯礼、李兰娟等。研究实施负责单位则是河北以岭医院与武汉大学人民医院，“经费或物资来源”填的也是以岭药业。

再看病患的选择，试验申请时是两组各120人，现在总共284名病人，因为考虑了一个“脱落率”的概念，就是有些病人即使进组了，也可能会因为种种原因中途“脱离”，论文里给出的估计是10%以内。

最初纳入评估的病人则高达480名，可见入组淘汰之严格。没有核酸检测，就刷掉了140人，CT上没有肺炎症状，又刷掉21人，同时，患者必须有发热、咳嗽、乏力中的任一症状。

论文还写明了许多其他排除因素，这在试验申请页面上能看到中文版。

下一小节是“疗法”，介绍了连花清瘟胶囊的主要成分，并指明试验用药是由制造商提供的。常规疗法基于第七版诊疗方案，主要是支持性治疗，包括氧疗、抗病毒治疗和对症治疗。

在流程中讲了一组是只用常规疗法，另一组加上连花清瘟胶囊，一日3次，每次4粒，总共14天。不过在试验注册时，还提了“或颗粒每次1袋”。可能是为了提高研究质量，在实际操作中也许统一用了胶囊。

“症状恢复”或说改善的标准，是至少有一项主要症状，也就是咳嗽、发热或乏力，完全缓解（complete remission）。

临床治愈的标准，则要同时满足以下所有条件：体温恢复3天以上，症状恢复，胸部CT有明显改善，连续两次病毒RNA测试阴性（间隔至少一天）。

试验的主要终点也就是主要的观察指标，是症状恢复率，次要终点是症状恢复的时间、单一症状的恢复率和时间、CT改善的比例、临床治愈的比例、核酸检测改善率与时间。

为什么要说这么多标准、终点呢？因为它们挺重要的。比如之前号称“人民的希望”的瑞德西韦，中美研究结果有一定差别，引发了到底有效无效的争议。中国研究团队的曹彬教授就谈到了终点问题，他的“研究终点采用了国际公认的六等级复合终点指标。NIH一开始的设计和我们一样，也是复合终点指标，但是后来进行了修改。”

另外，曹彬还提到“我们的研究更严格，要求入组病人必须在发病的12天以内，而NIH的研究没有做这方面的限制。”

确实，在全世界范围内，针对新冠病毒的临床试验，像曹彬教授这样更为细致的设计，还是比较少的。

在“终点”这一小节里，还有一句比较重要的话。“乏力和咳嗽的强度是由病人自己报告的。”也就是病人主诉。这里可能会引发比较大的争议，因为没有盲法，如果不像发热那样，规定37.3度以上算发热，选择的终点只能靠病人主诉的信息来衡量，那么这些单项数据发生偏差的可能还是不小的。

但我们也要考虑到疫情期间实际条件的限制，虽然有像曹彬教授那样的双盲试验，毕竟只是凤毛麟角，无法强求每个研究都能做到双盲。

在循证医学中，双盲比起非盲是等级更高的证据，但在连花清瘟没有更高等级证据的时候，也可以参考相对低等级的证据。循证医学是一个包容性很强的体系，不是说必须有双盲，如果全世界真的什么高等级证据都没有，只有“专家意见”说有效，那也是循证医学的一部分。有些人对循证医学的排斥根本没有道理。

至少，研究者们是不排除“盲法”的，在有条件的情况下，还是尽量引入了盲法。比如在这篇论文里，CT的检查就是由一位经验丰富的放射科专家做的，这位专家身上就用了“盲法”，他对手头病例的分组情况不知情。

统计分析里面提到了FAS和PPS的概念，前者是全分析集，后者是符合方案集，就是剔除一些偏离方案的病例。在这项研究中，影响不大，因为两组都恰好各只剔除了3例。

结果与讨论部分

下面再简单谈谈结果。很多媒体都已经报道过了。主要终点，也就是症状恢复率或说改善率是显著提高的，其他包括症状恢复的中位时间，以及发热、乏力、咳嗽的单项改善时间，临床治愈率，CT等指标也都有显著差异。

至于对病毒直接的作用，之前有报道引用钟南山的话，“连花清瘟胶囊对病毒抑制作用有一些，但是很弱。”而在论文中的说法是，连花清瘟与病毒转阴率的改善“无关”（not associated with），转重症的比例用的是两组“类似”（similar）。虽然说用什么语言来表述差异不显著的结论，并没有定规，但多少也可以反映出作者们的态度。

结果还有一部分是安全性分析，连花清瘟作为一个上市已久的药品，确实也没有出现什么意外的结果。主要的不良反应是丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶水平升高。

在讨论部分，作者们谈到了新冠与SARS的一些相似性，指出没有有效的抗病毒药物。引用在《新英格兰医学杂志》上的文献表明，患者入院后统计，88.7%有发热，67.8%有咳嗽。因此，突出了连花清瘟面对这些占比很高的病例时，可能很有价值。

随后讨论的是炎症风暴，引用了多篇体外研究的论文，指出连花清瘟可以在体外抑制一些炎症因子的释放。不过体外试验毕竟有局限性，而作者们的临床试验确实也没有直接检测炎症相关的指标，因此他们比较含蓄地说：“更高的临床治愈率和CT恢复率也可能与抗病毒的活性有关（could also be associated with），或许（probably）也与抗炎症效应相关”。

反正“讨论”部分本来就是可以探讨一些间接的联系或推测，提到这些可能的相关性也是惯例。另一方面，作者明确指出了，关于病毒转阴的临床结果，与体外的抗病毒结果不符合。

之后作者引用了《中国中药杂志》上的一篇文章，《基于临床经验和分子对接技术的抗新型冠状病毒中医组方快速筛选模式及应用》，认为连花清瘟的关键成分连翘和金银花可以阻断新冠病毒与血管紧张素转化酶，也就是ACE2的结合。

这项筛选研究选取了“2003年国家公布的中医药防治SARS方案，以及近期国家、各省市和知名专家公布的防治新型冠状病毒肺炎方案的中医方剂”，把里面已知的主要成分的结构和ACE2去匹配，如果结合能力强，就有可能阻断病毒的结合。

《基于临床经验和分子对接技术的抗新型冠状病毒中医组方快速筛选模式及应用》中的配图

其他几篇被引用的文献，则提到广藿香缓解腹泻，改善宿主胃肠道的防御能力；红景天有缓解肺部损伤的功能；大黄可以有效拮抗刺突蛋白与ACE的结合，并抑制炎症因子的释放，从而缓解肺部损伤。这些都是连花清瘟的成分。

值得注意的是，这些研究基本都是动物试验，如小鼠、大鼠、兔等，或是生化研究，离临床都还很远。

另一个有趣的点是，所引文献里的是红景天（Rhodiola rosea），而作者在之前介绍主要成分时提到的是大花红景天（Rhodiola crenulata）。

最后，作者们指出，在只有血浆疗法有效的情况下，连花清瘟或许可以推荐给病人，用以减轻症状，改善临床结果。

但是作者们也坦诚，试验设计有局限性，再次说明因为事态紧急，需要及时治疗患者，没有采用盲法。在结论部分，作者也说未来要全面评估疗效，双盲试验还是有必要的。

至于没有使用安慰剂对照，作者们解释，在传染病迅猛爆发时，用安慰剂是不合医学伦理的。

另外，作者们认为治疗时长的确定是基于经验，但延长治疗时间是否能达成更好的疗效，还需要更多的研究。他们在这里保留了一些不确定性，在这些不确定性中，甚至还可能有这样的情况：治疗时间延长，两种疗法的效果没有拉开、反而趋近。新冠已知有相当多患者可以自愈，出现这种疗法随时长趋近的可能性到底多大，难以断言，就见仁见智吧。